Просвечивающая электронная микрофотография частиц вируса SARS-CoV-2 (вариант UK B.1.1.7), выделенных из образца пациента и культивированных в культуре клеток.
Новое исследование показало, что аномальное взаимодействие между тромбоцитами и клетками, выстилающими кровеносные сосуды, является одной из причин смертельного поражения органов у пациентов с тяжелой формой COVID-19.
Исследование под руководством исследователей из Медицинской школы им. Гроссмана Нью-Йоркского университета выявило белковые сигналы, исходящие от тромбоцитов, фрагментов клеток, которые способствуют свертыванию крови, вызывают воспаление, аномальное свертывание крови и повреждение сосудов при воздействии пандемического вируса.
Опубликованная в Интернете 8 сентября в журнале Science Advances работа идентифицировала два родственных гена, S1000A8 и S1000A9, которые обнаруживаются в тромбоцитах пациентов с COVID-19, заставляя их вырабатывать больше миелоидных белков (MRP) 8 и 14. Более высокие уровни двух белков, которые, как известно, действуют как пара и присутствуют в больших количествах в иммунных клетках, были связаны в исследовании с более высокими уровнями свертывания и воспаления в сосудах, большей тяжестью заболевания и более длительным пребыванием в больнице.
В поддержку теории о том, что тромбоциты лежат в основе повреждения кровеносных сосудов при COVID-19, исследовательская группа также представила доказательства того, что одобренные лекарства, которые, как известно, блокируют активацию тромбоцитов через поверхностный белок тромбоцитов P2Y 12 (клопидогрель или тикагрелор), снижают COVID-19. связанное с воспалением сосудов. Исследование также показало, что тромбоциты, подвергшиеся воздействию COVID-19, изменяют клетки, выстилающие кровеносные сосуды (эндотелиальные клетки), в основном за счет белка, называемого р-селектином, который делает тромбоциты более липкими и более склонными к образованию сгустков.
«Наши результаты показывают новую роль тромбоцитов в повреждении кровеносных сосудов COVID-19 и могут в значительной степени объяснить, что делает вирус COVID-19 гораздо более смертоносным, чем его родственники, вызывающие простуду», — говорит автор-корреспондент Тесса Барретт. Доктор философии, доцент-исследователь кафедры медицины NYU Langone Health.
Лучшее понимание
По словам авторов исследования, аномальное воспаление всего тела и свертывание крови были идентифицированы на ранних этапах пандемии как центральные признаки тяжелой формы COVID-19, причем эти два явления считаются взаимосвязанными. В качестве компонентов крови, которые реагируют на повреждения сосудов, вызывая воспаление и становясь липкими для образования сгустков, тромбоциты были предложены как виновники наблюдаемого повреждения. Кроме того, появляется все больше свидетельств того, что взаимодействие между тромбоцитами и эндотелиальными клетками может быть важным для механизмов этих заболеваний.
В текущем исследовании эндотелиальные клетки из мелких кровеносных сосудов подвергались воздействию жидкости, выделяемой тромбоцитами пациентов с COVID-19 или здоровых аналогичных пациентов (контроль). Затем генетический материал (РНК) был секвенирован для чтения порядка молекулярных «букв», составляющих коды активных генов (транскриптов) в каждом случае. В присутствии тромбоцитов, активированных COVID-19, наблюдались изменения в активности подвергшихся воздействию эндотелиальных клеток: 485 транскриптов становились менее активными, а 803 обнаруживались. Гены, по-разному экспрессируемые в COVID-19, были связаны со свертыванием, воспалением и ослаблением контактов между эндотелиальными клетками, что позволяет сыворотке крови просачиваться в ткань, вызывая отек легких, наблюдаемый в тяжелых случаях, когда легкие пациентов заполняются жидкостью.
Из первоначального большого списка потенциальных виновников перекрестные ссылки с базами данных сократили список кандидатов до двух связанных фрагментов генетического материала: S100A8 и S100A9, которые кодировались для построения MRP 8 и 14. Было обнаружено наличие COVID-19 у пациентов. увеличить количество MRP8 / 14, продуцируемого тромбоцитами и другими клетками, на 166 процентов по сравнению с пациентами без инфекции. Более высокие уровни MRP8 / 14 были связаны с аномальным свертыванием (тромбозом), воспалением и критическим заболеванием среди госпитализированных пациентов с COVID-19. Интересно, что активация S100A8 / A9 не происходила после контакта тромбоцитов с родственником пандемического вируса CoV-OC43, вызывающего простуду.
Кроме того, исследовательская группа обнаружила, что повреждение эндотелия, вызванное тромбоцитами, и аномальное свертывание крови могут происходить из-за действия р-селектина в компонентах тромбоцитов, называемых альфа-гранулами. Обычно расположенный внутри α-гранул, p-селектин «переворачивается» наружу, когда активируются тромбоциты, где он способствует скоплению тромбоцитов и усиливает местный иммунный ответ.
Исследователи также обнаружили, что ингибиторы P2Y 12, препятствующие свертыванию, снижают экспрессию S100A8 и S100A9 в тромбоцитах на 18 процентов в течение четырех недель, а в лабораторных тестах предотвращают повреждение кровеносных сосудов тромбоцитами COVID-19.
«Настоящее исследование поддерживает теорию о том, что тромбоциты активируют эндотелиальные клетки посредством Р-селектина, и что как р-селектин, так и MRP8/14 способствуют повреждению сосудов и повышают риск смерти», — говорит старший автор исследования Джеффри С. Бергер, доктор медицинских наук, директор Центра профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Медицинской школы им. Гроссмана Нью-Йоркского университета и профессор медицины и хирургии. «Поскольку наша команда также возглавляет ACTIV4a, крупное, продолжающееся финансируемое Национальным институтом здравоохранения исследование по борьбе со свертыванием крови при COVID-19, мы в настоящее время тестируем на пациентах, могут ли ингибиторы P2Y 12 лучше предотвращать тяжелое заболевание, и результаты будут представлены на Американском конгрессе. Ежегодное собрание кардиологической ассоциации в ноябре».
ACTIV-4a также скоро начнет тестирование эффекта ингибитора P-селектина под названием кризанлизумаб на пациентах, госпитализированных с COVID-19, говорит Бергер. Нацеливание на P-селектин может блокировать активацию как тромбоцитов, так и эндотелиальных клеток, а также их взаимодействия — тогда как ингибиторы P2Y 12 воздействуют только на тромбоциты.
