Исследование, проведенное учеными из Чикагского университета и Университета Индианы, показало, что белок под названием elF5A необходим для возбуждения воспаления в макрофагальных клетках при ожирении. Блокирование DHPS, фермента, который модифицирует и активирует elF5A, привело к уменьшению воспаления и улучшению контроля глюкозы у мышей. Исследование было опубликовано 7 сентября в журнале Cell Metabolism.
DHPS — это консервативный белок, а это означает, что он встречается у многих различных видов животных, от бактерий до людей. В основном это изучается на дрожжах и других культивируемых клетках. В то время как лаборатория Рагу Мимиры, доктора медицины, доктора философии, изучала DHPS в течение многих лет, мало что было известно о его роли в воспалении или ожирении. «Когда я присоединился к лаборатории в качестве постдока, мне было интересно узнать, может ли путь DHS быть общей нитью, способствующей воспалению как в поджелудочной железе, как показала лаборатория доктора Мирмиры, так и в условиях мета-воспаления жировой ткани, — сказала Эмили Андерсон-Баукум, доктор философии, бывший научный сотрудник Университета Индианы.
Исследователи сосредоточили свое внимание на последующем воздействии на белок e1F5A, который DHPS активирует путем модификации аминокислоты лизина с образованием редкой аминокислоты, называемой гипузин. После активации elF5A оказывает влияние на трансляцию мРНК, которая влияет на такие процессы, как пролиферация, дифференцировка и апоптоз клеток. Важно отметить, что elF5A участвует в трансляции мРНК, связанных с воспалением. То, как транслируются мРНК, может влиять на то, какие белки экспрессируются в клетке, и, в свою очередь, на то, как эта клетка функционирует.
«ElF5A играет важную роль в производстве других белков из-за своего воздействия на трансляцию мРНК, но он делает это только тогда, когда клетки находятся в состоянии стресса», — сказала Мирмира, профессор медицины в UChicago Medicine. «Это часто на самом деле является защитным, но защитный процесс может стать разрушительным, если стресс продолжается, и в конечном итоге может убить клетку. Ожирение является примером среды, которая имеет тенденцию оказывать сильное давление на наши клетки, что может вызвать их воспалительные пути, которые обычно не запускаются. Итак, мы хотели определить, какую роль эти два белка играют в ожирении и, в частности, в макрофагах — клетках, которые, как мы знаем, играют роль в воспалении при ожирении».
Исследователи обнаружили, что у мышей, которые получали диету с высоким содержанием жиров и страдали ожирением, наблюдалось увеличение экспрессии DHPS, а активированная форма elF5A — elF5A Hyp — была обогащена макрофагами, обнаруженными в жировой ткани. Макрофаги, тип лейкоцитов, играют роль в иммунной системе, поглощая и избавляясь от чужеродных и мертвых клеток. Повышенная экспрессия elF5A Hyp приводила к увеличению количества воспалительных макрофагов.
«Мы выдвинули гипотезу, что это усиление регуляции было дезадаптивным, и поэтому мы подумали, что, возможно, если мы заблокируем DHPS у мышей, мы сможем остановить этот процесс», — сказала Мирмира. «И когда мы заблокировали этот фермент, мы смогли изменить поведение макрофагов. Они больше не вели себя как воспалительные. И даже несмотря на то, что животные страдали ожирением, у них не было метаболической дисфункции, и они этого не сделали. не получить гипергликемию «.
Когда исследователи изучили механизм, изучая иммунные клетки , которые были генетически модифицированы для устранения экспрессии DHPS, они увидели, что отключение DHPS приводит к общему снижению трансляции мРНК в воспалительных макрофагах и снижению секреции некоторых белков, связано с воспалением. У мышей исследователи смогли выбить DHPS только в макрофагах и обнаружили, что это привело к уменьшению воспаления и улучшению гликемического контроля, даже несмотря на то, что мыши по-прежнему страдали ожирением после того, как их накормили диетой с высоким содержанием жиров.
«Эти результаты действительно позволяют отделить простую прибавку в весе от последующего диабета, который часто наблюдается при ожирении», — сказала Мирмира. «Простого уничтожения фермента в макрофагах было достаточно, чтобы оказать влияние».
Мирмира говорит, что эти результаты являются убедительным доказательством того, что макрофаги имеют решающее значение для развития воспаления, наблюдаемого при ожирении, и что устранение этого воспаления может быть ключевым компонентом лечения ожирения и его осложнений. «Мы знаем, что при диете с высоким содержанием жиров макрофаги более склонны к воспалительным процессам», — сказал он. «Фермент DHPS, кажется, является триггером, который вызывает воспалительные процессы в этих макрофагах. Так что без этого фермента вы не получите последствий воспаления».
Исследователи были удивлены, обнаружив, что один фермент может иметь решающее значение в поведении макрофагов. «В воспаление вовлечено так много белков, и мы, кажется, сократили его до одного белка, который играет ключевую роль», — сказала Мирмира.
Следующие шаги будут заключаться в том, чтобы лучше понять полный путь, включая фермент DHPS и elF5A, и посмотреть, возможно ли разработать небольшую молекулу, способную блокировать фермент DHPS у людей. «Ожирение и диета с высоким содержанием жиров — и то, и другое распространено в США — тяжело сказываются на организме», — сказала Мирмира. «Подразумевается, что если вы страдаете ожирением, мы знаем, что ваша жировая ткань, вероятно, очень воспалительная и создает условия, которые могут привести к диабету. А инсулин — это терапия диабета, но он не устраняет основную патологию, происходит при ожирении. Таким образом, разработка небольшой молекулы, которая могла бы блокировать DHPS, могла бы быть более направленным вариантом для лечения этого воспаления».
Команда уже исследует по крайней мере одну небольшую молекулу, уже одобренную FDA для использования у людей, которая блокирует фермент выше DHPS, который, по их мнению, может блокировать тот же путь и, следовательно, может быть гораздо более простым и быстрым путем. к лечению. Разработка такого лечения может предоставить новые возможности для лечения ожирения и связанного с ним диабета.
«Ожирение — это сложная проблема», — сказала Мирмира. «Люди могут рассматривать ожирение как проблему неправильного выбора, но это более сложный вопрос. Здесь задействованы генетические факторы и факторы окружающей среды. Эта работа показывает нам, что не все последствия ожирения неизбежны. И хотя нам все еще необходимо решать другие аспекты ожирения , такие как то, как мы можем изменить свое поведение и нашу диету, нам также необходимо подумать о том, как мы можем минимизировать осложнения у людей, страдающих ожирением. Ожирение не проходит в одночасье, и половина жителей США либо избыточный вес или ожирение. Это огромное число. Поиск эффективных способов контроля уровня сахара в крови и лечения диабета в таких случаях будет иметь решающее значение для населения и системы здравоохранения».
